CFDA审评专家详解新法规下保健食品生产工艺研究

　　此文为参加中国老年学学会老年营养与食品专业委员会2016年9月23-25日在北京举办的“保健食品生产工艺、质量控制暨研发创新研修班”整理，在此对组委会的组织及专家的讲解表示感谢!

　　专家简介：张炜煜

　　长春中医药大学教授/博士生导师、国家食药总局保健食品资深审评专家

　　新法规下保健食品的生产工艺研究

　　一、生产工艺设计

　　1.1、生产工艺设计的原则

　　(1)必须符合《保健食品良好生产规范》(GB17405-1998)要求;

　　(2)保证功效成分的稳定性;

　　(3)生产工艺步骤及参数符合产品剂型的工艺流程;

　　2.1、 生产工艺验证报告、自检报告

　　张教授详细讲解了验证报告、自检报告应注意的问题，预测今后的生产工艺验证不会是一个中试数据表格就可以解决的了，一定会有修正的工艺，数据，不会像以前一句中试验证符合研发出的工艺就可以，这是不合理的。自检报告必须要按企标出具三批全项检测报告。

　　(4)生产过程尽量减少功效成分的破坏和损失，不能产生有害的物质;

　　(5)获得的生产工艺对规模化生产具有指导意义。

　　3.1、生产工艺设计的要求

　　张教授参考《保健食品注册技术审评细则》(征求意见稿)的相关内容，设计了一套自己认为注册申报资料中该整理放入的内容，供大家参考。

　　(1)应有研发人、研发时间、研制过程、中试规模以上的验证数据，以及根据研发结果综合确定的产品技术要求等;

　　(2)生产工艺相关研究材料应完整、规范，溯源性资料齐全;生产工艺研究过程和结果应真实完整，充分支持产品生产工艺的科学合理性，具有明确的工艺必要性和可行性;能保证功效成分的稳定性;

　　(3)研制过程应包括剂型、辅料种类及用量、工艺参数确定的研究资料;

　　A.剂型选择的必要性和合理性等进行综合分析论证(科学论述及试验研究);

　　B.原辅料及直接接触产品的包装材料不发生化学变化、不影响产品的检测，并出具辅料筛选试验报告;

　　C.出具主要生产工艺和关键工艺参数优选研究报告(提取精制、制剂成型、灭菌方法、直接接触产品的包装材料选择等方面的工艺研究试验数据)。

　　(4)中试工艺验证车间符合《保健食品良好生产规范》的证明文件、研究时间、委托合同等相关材料;

　　A.中试规模以上的验证数据必须是真正做试验，保证数据真实;

　　B.详细说明实验室验证、中试生产工艺验证、中试生产工艺流程及工艺修正的研究过程和研究结果。产品生产工艺的真实性、可行性、合理性应通过试制现场核查进一步确证。

　　C.确定的产品技术要求等应符合国家的国食药监许[2010]423号文件、16740-2014等规定执行;规范并简化工艺。

　　4.1、生产工艺简图和说明

　　张教授强调以下内容：

　　(1)工艺简图不能有斜线，工艺步骤与工艺参数分列书写，液体制剂内包装需有洁净方法;

　　(2)工艺说明要与简图一致，详细书写，后附三批中试产品的检验报告。

　　5.1、工艺参数、辅料种类用量确定依据

　　张教授以片剂为代表范例，进行了分析，提示：几乎每一种辅料、每一个参数都是通过试验考察来的，以前那种直接一个表格所有因素都考察出来的情况是不合理的。

　　二、剂型选择

　　张教授强调剂型选择应更接近传统使用的方法，不能只满足实验室生产，而忽视大工业生产。剂量大选丸剂，剂量小选片剂，溶解性好选口服液。保健功能、制备工艺和剂型选择三者的逻辑关系应为：在保证功能的基础上，研究确定制备工艺，最后再进行剂型选择。如使用提取物制备软胶囊不合理。

　　三、技术环节及要求

　　张教授提出设计工艺环节应注意到的点：

　　1、应根据产品配方的申报功能，针对每味中药在方剂中君、臣、佐、使地位不同，分析功效成分与功能的关系，选择合适的多指标成分作为评价指标，筛选出合理的工艺条件。如山楂在复方中既可水提有机酸类以助消化，也可醇提黄酮类以辅助降血脂。

　　2、以“唯成分论”的思路来设计工艺路线有问题。比如根据药材中指标成分的极性、溶解性等理化性质设计工艺路线，将处方中的药材依据成分的性质设计成一部分醇提，另一部分水提。

　　3、以体现保健功能为原则，符合保健食品“更安全”的要求。

　　4、工艺研究是用适宜溶剂和方法从饮片中富集功效成分(标志性成分)、除去杂质的过程。比如1%糊化淀粉溶液能使增加芦丁的溶解度为纯化水的3.8倍，槲皮素则可达6.5倍，这提示含有淀粉较多的药材水煎的意义。

　　5、批生产记录直接影响后期现场考核结果的准确性，要注意以下几点：

　　(1)辅料、包材的批号;

　　(2)混合时间记录20分钟，必须写明从什么时间开始到什么时间结束;

　　(3)中间产品的控制指标，如果记录中没有，那么成品的质量可能出现问题;

　　(4)压片的生产记录应包括转速、压力调节、冲模规格的选用、定时检验片重;

　　(5)包装的剩余量等等。

　　4、生产工艺常见问题分析

　　最后张教授举例分析了生产工艺中一些典型的问题。

　　1.1、粉碎

　　没有研究资料，足够投料，灭菌方法，粉碎的粒度与混合物料相差较远。

　　2.1、提取物应用大孔吸附树脂

　　应按国食药监注[2005]202号文件中“应用大孔吸附树脂分离纯化工艺生产的保健食品申报与审评规定(试行)”的提供相关资料。

　　中保办新发布以银杏叶提取物为原料的保健食品申报要求

　　3.1、提取物工艺研究问题

　　(1)醇提水沉工艺中以粗多糖含量为考察指标;

　　(2)采用70%乙醇提取能达到30%得率;

　　(3)购买的提取物缺少工艺简图、生产工艺说明、得率、加工助剂的标准号;

　　(4)购买的几种提取物得率一致。

　　4.1、原辅料常出现的问题

　　(1)一种营养补充剂或一种或几种原料的保健食品，其中辅料的种类达10种以上，原料的含量低等等;

　　(2)原料是企业标准的，均需提供生产工艺及工艺说明;

　　(3)配方原料直接粉碎的投料，未加任何辅料成型。