关于“长寿维生素”麦角硫因：记忆、皮肤的“守护者”，合成生物学的“宠儿”

2023-06-30

日本株式会社エル・エスコーポレーション最近获得了麦角硫因（成分名称：Aminothionein®）的专利，用于改善与衰老相关的持续注意力下降。该公司对从金顶侧耳（一种蘑菇）中提取的麦角硫因进行反复研究，迄今为止，已经获得“食品添加剂和食品抗氧化剂”、“抗抑郁药”、“使用麦角硫因诊断和治疗克罗恩病”等专利。

麦角硫因，听起来可能相对陌生，但它确是护肤界的高潜成分，合成生物学的热门原料。Market Watch数据显示，预计到2028年，麦角硫因的市场规模将达到1.719亿美元，在 2022-2028年预测期间的复合年增长率为36.2%。近几年，麦角硫因的知名度越来越高，有研究人员建议根据其特征，将其归类为“压力维生素（Stress Vitamin）”，加州大学伯克利分校生物化学和分子生物学名誉教授Bruce Ames将其称为“长寿维生素（longevity vitamins）”。

抗氧化届的“大魔王”

麦角硫因（Ergothioneine，EGT）是一种天然存在的氨基酸，1909年，法国药剂师Charles Tanret首次从麦角真菌中分离，并以此菌命名，麦角硫因主要存在于放线菌（如分枝杆菌）和非酵母类真菌中（其中包括担子菌门和子囊菌门），人体组织和器官比如红细胞、骨髓、肝脏、肾脏和眼睛中也含有麦角硫因，但是人体不能自身合成，只能通过饮食获得，蘑菇是主要膳食来源。

1911年，Barger 和 Ewins 确定了麦角硫因的结构。它是同时具有硫醇和硫酮形式的互变异构体，并且硫酮互变异构体在生理pH下占主导地位，这使得麦角硫因具有异常强大的抗氧化性。临床数据显示，麦角硫因清除自由基的能力是谷胱甘肽的14倍，辅酶Q10的30倍。

麦角硫因两种互变异构体的结构式

图源：参考文献1

麦角硫因的抗氧化作用主要通过以下几种机制体现：1）可以阻止OH等自由基的形成，直接清除次氯酸和过氧亚硝酸盐等活性氧（ROS）；2）有效鳌合多种二价金属阳离子；3）可以与体内其他天然抗氧化防御系统相互作用，例如激活涉及MAPKs的细胞内抗氧化途径以及调节过氧化物酶和抗氧化酶的水平；4）抑制各种血红蛋白的氧化作用。

与其他抗氧化剂相比，麦角硫因有以下特点：1）是一种适应性抗氧化剂，它会优先在暴露于氧化应激和损伤的细胞和组织中积累，人体内的有机阳离子转运蛋白OCTN1（现被称为SLC22A4，一种具有551个氨基酸的转运蛋白，具有三个糖基化位点），可以将麦角硫因转运至所需的部位；2）人体内具有麦角硫因的再生循环通路，麦角硫因与谷胱甘肽结合能够使其再生，从而可以循环和单线态氧发生反应，达到更全面持久的抗氧化效果；3）麦角硫因在体内排泄很慢，因此麦角硫因可以高度保留在人和其他动物的身体组织和红细胞中，充分发挥其作用；4）麦角硫因主要以硫酮的形式存在，具有理想的热稳定性和pH稳定性。

记忆、皮肤的“守护者”

1）记忆“守护者”

氧化应激是神经退行性疾病的主要原因之一。例如β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积引起的氧化应激在阿尔兹海默症的发病机制中起重要作用。研究表明，麦角硫因可以保护大脑健康和改善认知功能，它可以穿透血脑屏障进入大脑发挥作用。

麦角硫因对神经性退行性疾病的潜在作用机制是多方面的：1）麦角硫因可以直接抑制细菌和Aβ在海马区的积累和神经元细胞脂质过氧化；2）可以影响其他抗氧化剂，例如维持 GSH/GSSG 比值和超氧化物歧化酶活性，并恢复大脑中乙酰胆碱酯酶的活性；3）可以防止过氧亚硝酸盐的形成，它以剂量依赖性方式保护或减少神经元细胞免受 Aβ 诱导的细胞凋亡和顺铂诱导的神经元损伤；4）可以直接降低ROS水平，抑制NF-κB的转录通路，也可以阻止促炎细胞因子的产生，从而抑制脑内神经炎症；5）可以保护神经元细胞免受高血糖诱导的细胞毒性。

2020年开始，日本市场开始推出含有麦角硫因的机能性标示食品，主打改善老年人记忆功能，改源制药株式会社推出的麦角硫因补充剂，是一款针对中高年老年人记忆衰退的产品。

2）皮肤“守护者”

由于特殊的抗氧化能力，麦角硫因已经成为护肤界的高潜抗衰成分。美丽修行《2022年度潜力功效成分榜单》，麦角硫因位列潜力功效成分第九名，此外美修大数据统计各大抗衰成分在抗衰护肤品中的备案增速，麦角硫因以64.2%的增速位列第八名。

图源：美丽修行

麦角硫因的护肤主要体现在抗衰上，其作用机制主要有以下5点：1）抗光老化，主要是抗紫外线（UV），抑制UV引起的过氧化反应、炎症因子/β-Gel、MMPs表达；2）抗氧化，防止氧化损伤，修复DNA损伤，抑制细胞凋亡的发生，并使细胞活力增加；3）抗糖化，减少AGEs的生成；4）预防线粒体膜电位及tDNA损伤；5）预防端粒损伤，激活端粒酶活性、降低端粒缩短率。

此外，麦角硫因在护眼、改善心血管健康和肌肉修复方面也有一定的作用。

当麦角硫因遇见合成生物学

麦角硫因因其稀缺性，价格非常昂贵，2014年，其一公斤的成本接近100万美元，即使工艺进步，麦角硫因的价格依旧很高。据业内人士介绍，美国原料公司Barnet的麦角硫因使用化学合成路线，受到成本的影响，其市场价格折算成纯粉约为7000元/g，是黄金的20倍。

麦角硫因有三种获取途径，菌菇提取、化学合成和合成生物学，菌菇提取由于含量太低，成本太高已被舍弃，化学合成法容易存在手性异构体杂质和溶剂残留，成本高的同时会对环境产生影响，目前主要通过合成生物学发酵制备麦角硫因。

企业、高校和研究所都纷纷开始研究如何通过合成生物学高效制备麦角硫因，在提高纯度的同时提高产率，降低成本。利用天然可食用蕈菌或者工程菌对食品级原料进行发酵生产麦角硫因，符合食品应用的安全要求，日本研究表明，使用工程微生物进行发酵可能会使麦角硫因的生产成本降低99%。

Blue California是第一个通过发酵生产L-麦角硫因的公司，于2015年推出了ErgoActive成分，作为化学合成和蘑菇提取麦角硫因的替代品。

去年在回复投资者提问时，华熙生物表示，公司采用不同的底盘细胞、不同的技术路线生产不同纯度的麦角硫因，用合成生物学生产的麦角硫因在发酵收率方面有量级的突破，从原本几百毫克每升突破到几克每升。目前华熙生物推出的Bioyouth™-EGT Pure 超纯麦角硫因，纯度大于99%，据悉是采用猴头菇和松蕈的菌丝体联合发酵制备而成。

2021 年，中科欣扬通过对细胞硫元素循环进行优化，成功构建麦角硫因细胞工厂，将全球麦角硫因最高单位产量提升 4 倍，纯度大于99%。

图源：中科欣扬官网

深圳瑞德林实现了麦角硫因高通量生产，且价格低于市场价30%。

中国科学院上海有机化学研究所研究员吕龙带领其团队基于真菌合成麦角硫因的原理，通过高通量酶定向进化技术，对麦角硫因生物合成途径的两个关键酶EGT1与EGT2进行了高效、定向的优化，据称可以达到80%以上的收率与99.9%以上的纯度，而且价格仅为市场价的1/3。

麦角硫因的全球合规历程

2014年，麦角硫因被我国国家药品监督管理局列入《已使用化妆品原料目录》之中，因其独特的抗氧化作用，是高端护肤品牌倩碧、雅诗兰黛、海蓝之谜、悦木之源的宠儿。目前在我国，麦角硫因还不能合规应用于食品中。

2017年7月，欧盟(EU)2017/1281批准L-麦角硫因为新食品配料，可以应用于膳食补充剂中，一般人群每天30毫克，3岁以上儿童每天20毫克，不能应用于孕妇和哺乳期妇女中。同年10月，欧洲食品安全局（EFSA）通过了《关于左旋麦角硫因安全性的科学意见》。

2018年，(EU)2018/462扩大了L-麦角硫因的使用范围，除了膳食补充剂，还可以应用在饮料、谷物棒等普通食品中。

食研汇整理

2019年8月，麦角硫因通过了美国FDA的GRAS认证，可以应用于普通食品中。

小结

随着合生生物学的飞速发展，麦角硫因的成本将会不断降低，当麦角硫因迎来“平价”，法规“限制”被突破，未来，麦角硫因或许会和透明质酸钠一样，成分妆食同源的热门成分。

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