FDA出尔反尔！NMN的发展之路再次迎来了挑战

　　近日美国FDA在回复中国企业金达威提交的NDI申请时表示，由于药物排除规定，NMN作为新药，而不得作为膳食补充剂或者作为膳食补充剂进行销售。并且还收回了此前已经批准的NMN原料的NDI认证。

　　种种举动引发了不少争议，那么这种出尔反尔操作的背后究竟蕴藏着什么原因？如果NMN被FDA视为新药，那么对NMN市场、原料企业和下游终端企业又有哪些影响？NMN还能作为膳食补充剂在美国销售吗？接下来NMN将如何发展？

　　1、FDA为什么认为NMN不能作为膳食补充剂？

　　FDA在回复金达威申请的文件中表示：

　　根据DSHEA的规定，如果一个成分已经被授权作为新药进行研究，并进行了大量临床试验，而且此类成分的试验已经公开，该成分就不得作为膳食补充剂，除非该成分在被授权作为新药之前已经作为膳食补充剂或者食品销售。

　　简单来说就是，一个成分如果先被作为药物进行临床研究，它就应该被归类为药物。但如果它最初是作为膳食补充剂销售的成分，随后可以开发为药物，那么这两种形式都可以在市场当中共存。

　　FDA在审查了相关来源提供的信息以及自己的记录之后，确定：NMN不能作为膳食补充剂销售。因为NMN是一个已经进行了大量临床试验的成分，并且已经公布了相关的研究结果。

　　这一事件其实早有苗头。此前美国一家处于临床阶段的制药公司Metro International Biotech 向FDA提出了这个问题，要求FDA认真对待排除条款。

　　2、撤回已经批准的认证

　　除了拒绝金达威NMN的NDI申请之外，FDA还收回了此前已经批准的NMN NDI认证。

　　11月23日，唯一获得NMN原料NDI认证的企业尚科生物发布了情况说明，公司在11月4日收到了美国FDA发来的通知：收回之前对尚科生物审批通过的NMN NDI 1247新膳食原料认证。

　　尚科生物强调，FDA收回认证的原因是，FDA认为某生物公司申请NMN作为新药临床研究在先，并非基于NMN原料的安全性问题，相反NMN的安全性没有任何问题。

　　3、连锁效应：FDA监管公平性和透明性遭质疑

　　外媒认为，此举或将加深膳食补充剂行业对FDA的怀疑，认为其正在想方设法利好制药企业。其认为，无论是NMN这类产品得到了科学证实，还是前面提到的DSHEA药物排除条款，FDA对法律条文的解释都非常狭隘。

　　前文所提到DSHEA的条款规定，导致了另外一种“市场竞争”：制药企业根据正确日期提交新药研究申请对未来市场的排他性有很大的影响力。

　　美国的律师事务所amin talati wasserman公司合伙人Ivan Wasserman表示，FDA的这一新举动使得NDI认证变得更加复杂。因为FDA在药物排除性问题上采取了强硬的立场，这会对许多重要成分的相关企业产生严重影响。

　　“先是CBD然后是NAC，现在又是NMN，下一步会是什么？”IvanWasserma还谈到：“FDA甚至都不能披露NMN IND获得授权的日期，但却依赖该日期援引排除条款，这引发了基本的公平性问题。

　　4、CRN回应

　　美国膳食补充剂和功能性食品行业贸易协会责任营养委员会（CRN）也做出了回应，表示对该决定失望。FDA以前并没有反对在膳食补充剂中使用NMN，目前在美国也可以买到各种各样的NMN产品。

　　CRN正在评估应对方案，并声明：膳食补充剂的许多创新来自于新成分的引入，FDA的这种行为表明了其对膳食补充剂公司创新以及受益消费者的漠视。

　　从膳食补充剂到药品，NMN经历了什么？

　　1、合法化半年，NMN就被否定

　　2013年，美国哈佛医学院David Sinclair教授率先发现NAD+前体物质“NMN”，后来多个科研机构证实NMN在抗衰领域的潜力，包括美国休斯敦贝勒医学院、日本应庆大学、上海复旦大学等。

　　2014年，NMN就在日本市场开始销售，当时还是鲜为人知。过去几年，随着科学研究数据支撑和David Sinclair教授的广泛宣传，NMN市场热度持续增加。

　　从2020年夏季到2022年春季，美国FDA共收到5份NMN申请NDI的通知，仅有一家企业通过。2022年5月，尚科生物NMN原料获得美国FDA NDI身份认证，能够以合法的身份在美国市场销售。

　　距离获批仅半年时间！FDA在2022年11月回复另一家企业NDI通知中指出，NMN不能作为膳食补充剂在美国销售。

　　2、NMN，制药公司和补充剂行业之间的博弈

　　NMN药品身份的博弈最早可追溯到2021年。

　　2021年12月1日，制药公司MetroBiotech就给美国FDA写信，大致内容是公司独立研发的MIB-626是一种“NMN衍生分子”，已经被授权作为新型药物进入了临床阶段，希望FDA认真对待联邦食品、药品和化妆品法第201(ff)条的排除条款，下架作为膳食补充剂上市但却没申请新NDI的NMN产品，从而保护那些花费时间和资源在开发药品的公司权利。

MetroBiotech给FDA的公开信件

图源：MetroBiotech

　　MetroBiotech写给美国FDA这封信不到一年时间，FDA在近期禁止NMN作为膳食补充剂在美国市场销售，巧合的是，这家制药公司目前正在进行NMN二期药物临床试验。

　　3、FDA对NMN的态度会强制执行吗？

　　NMN禁止在美国作为膳食补充剂销售，FDA是否会强制执行这项“法规”还不得而知。

　　目前，美国还没有任何含NMN补充剂下架的迹象，尚不清楚FDA最终是否会选择执行其裁决。NMN补充剂制造商、行业协会CRN可能会继续向FDA施压，要求其行使执法自由裁量权。

　　领航生物也表示，由于NMN在美国有数年食用历史以及大量消费者的需求，也有机会像NAC一样被FDA判定为执法自由裁量权，作为膳食补充剂在美国继续合法销售。

　　国内企业如何看待此次“NMN事件“

　　1、音芙生物表示，美国FDA对NMN的态度不是说这个产品不安全或者无效果，相反，NMN用来进行药物人体临床研究也间接说明产品的安全性保障和效果。

　　截止目前，美国FDA并没有公开发文将NMN排除在膳食补充剂之外，还在征询业界更多的意见、收集更多信息，音芙生物以及合作客户、NPA、CRN、同行伙伴等多方力量都在与FDA进行积极的沟通。

　　此外，公司NMN业务正常运转，美国亚马逊上NMN产品也仍然在销售中。其对客户承诺，即使最终美国市场受法规影响无法销售，也可将没开封NMN原料退还给音芙。该公司强调：美国只是音芙全球销售网络的一小部分，其它市场还有很大的增量空间。

　　2、引航生物表示，如果NMN不能成为膳食补充剂，但还可以作为食品成分，添加到普通食品当中，对NMN行业整个影响不是很大。这个事件也反映出，美国部分企业想将NMN作为一种专利药，起到市场垄断的作用。

　　NMN真正的消费大国还是中国，哪怕在美国被归类成药物，不能做膳食补充剂。它还是可以作为其他产品类型在美国生产，以跨境方式在其他国家进行销售，只是不能在美国。

　　3、另一家NMN原料商也表示，美国FDA本次通知只针对在美国境内生产和上市销售的NMN膳食补充剂产品，并不影响NMN在全球范围其它国家的生产和销售，全球其他市场都处于正常销售状态。

　　FDA此次的举动也表明业界对NMN的重视更高，安全性也得到认可。

　　未来，NMN企业的路怎么走？

　　1、加强科学研究、法规推动

　　作为NMN主要供应商之一，音芙生物表示，会在科研、法规、市场应用方面持续投入精力。

　　科学研究方面，在过去以及未来公司都会坚定不移的对抗衰领域进行投入研究，目前已经分别通过动物和人体安全性试验，相关研究也发表于SCI期刊。2022年，有三篇NMN的应用研究发表于SCI期刊。

　　功效应用研究方面，一系列人体临床研究正在进展中，会在接下来的1-2年陆续公布相关结果。此外，另外一个据观察功效更好的NAD+前体物质的研究也正在开展中。

　　法规方面，音芙已经拿到了美国NDI的号码，除此之外，在全球各主要国家也会积极推动法规的落地。

　　2、安全性前提下，生产高纯度NMN

　　引航生物是一家以科技创新为发展驱动的企业，关键技术是合成生物学，利用合成生物学研发原料药，新食品原料，饲料添加剂、植保类原料等。

　　目前，公司采用全酶法生产NNM，纯度可达99.5%以上，能够根据客户需求提高系统性的解决方案，从2021年开始进行生产销售。虽然，NMN在国内法规还没有被允许，但引航生物会一直按照要求保证它的安全性。

　　膳食补充剂目前是NMN主要应用方向，除此，化妆品、宠物食品、食品也是值得关注的下游应用方向。国内市场，NMN已经通过化妆品新原料的备案，可用于面膜、乳液等各种品类中，不过需要解决NMN的稳定性、溶解性、和生物利用度等问题。

　　新食品原料申报要完成成分分析、卫生学、毒理学安全性评价、风险性评估意见等报告，历经企业答辩、专家评审、补正资料甚至现场核查以及公开征求意见等程序，申报材料要求和审核程序非常严格和复杂，成功与否与申报资料标准、规范的准备密切相关，应在申报之前进行预评估，以避免出现多次延期审查以及不予行政许可的情况。在国家卫健委公布的新食品原料及实质等同名单中，北京中健天行医药有多款产品获批，有丰富的成功申报经验，会对申报的新食品原料进行全面评估及分析，提供经济、可行、保障的申报方案，欢迎申报企业来电与我们交流！